Amarengo

Articles and news

moleculaire Medicijneports

introductie

niercelcarcinoom (RCC) is een veel voorkomende kanker in de wereld, die verantwoordelijk is voor ~85% van de niermaligniteit (1). De incidentie van RCC varieert onverschillig Regio (2). De meeste nieuwe gevallen komen voor in ontwikkelde landen, zoals Europa en Noord-Amerika (3). 20-30% van patiënten met RCC worden gediagnosticeerd in een gevorderd stadium met metastase, en 30% van die gediagnosticeerd in een vroeg stadium zal uiteindelijk ontwikkeldmetastase na resectie (4).Als gevolg van metastase en resistentie tegen chemotherapie en radiotherapie,is RCC gemeld om een slechte prognose te dragen (5). Dit benadrukt het belang om nieuwe therapeutische benaderingen te ontwikkelen om de prognose en de kwaliteit van het leven van patiënten te verbeteren.

aërobe glycolyse, ook bekend als het Warburgeffect, wordt gekenmerkt door het verhoogde glucosegebruik en de productie van lactaat in tumorcellen, zelfs bij normale oxygenconcentraties (6). Recente studies toonden aan dat het Warburg-effect een belangrijke rol speelt bij ontwikkeling en progressie (7,8).Talrijke studies meldden dat de expressie van genen betrokken bijenergetisch metabolisme heterogeniteit in RCC vertoonde, hetgeen suggereert dat het Warburg-effect kan deelnemen aan de ontwikkeling van RCC(9,10). De functie en het mechanismevan het Warburg-effect in RCC blijft echter onbekend. Lactaatdehydrogenasea (LDHA), een zeer belangrijk enzym in glycolyse, bevordert de verschuiving vanpyruvaat naar lactaat. Uit eerdere studies is gebleken dat het Ldhagehalte bij veel gevallen van kanker bij de mens is gestegen (11,12).Een andere groep onderzoekers had waargenomen dat het tot zwijgen brengen ofremming van LDHA onderdrukt tumorgroei en metastase van humancancer (13-15). Al dit bewijs impliceert de onderliggende rol van LDHA in de ontwikkeling en progressie van kanker(16). Recente studies toonden aan dat de expressie van LDHA was up-gereguleerd in RCC, en het hoge niveau van LDHA was gecorreleerd met slechte differentiatie van tumorcellen en slechte prognose van RCC patiënten (17,18).Het mechanisme blijft echter onbekend.

epitheliaal-mesenchymale transitie (EMT), een vitalevent bij invasie en metastase van menselijke kanker, zorgt ervoor dat tumorcellen het epitheliale fenotype verliezen en mesenchymalfenotype verkrijgen, waardoor tumorcellen het motiliteitsvermogen verwerven(19,20). De rol van EMT in tumor metastasisis algemeen aanvaard (21-23).Downregulation van e-cadherin, die de primaire marker van EMTprocess is, wordt beschouwd als signalerend een uiterst slechte prognose.Diverse onderzoek heeft aangetoond dat ontregelde elementen die aan EMT leiden potentiële doelstellingen in kwaadaardige tumor kunnen zijn. Pivaet al (24) meldde dathet bijdroeg aan de ontwikkeling en progressie van RCC. Jiang etal (25) meldde dat LDHAwas verhoogd bij spier-invasieve blaaskanker, het bevorderen van malignantprogressie via activering van EMT. De bovenstaande bevindingen vroegen ons om de effecten van LDHA in EMT-proces in RCC te onderzoeken.

om de moleculaire mechanismen in het huidige onderzoek te ontcijferen, onderzochten de auteurs de expressie van LDHA bij RCC-patiënten en analyseerden vervolgens de correlatie tussen de LDHA en de clinicopathologische parameters van patiënten met RCC.Verder werd de relatie tussen ldha expressie en EMTmarkers geëvalueerd. De verschillende benaderingen werden aangewend om de rol van ldha uitdrukking in EMT proces en metastasisof tumorcellen te ontdekken. Bovendien werd ldha-specifieke remmer oxamaat gebruikt om de functie van ldha in RCC te verifiëren. Ten slotte werd een orthotopisch renalxenotransplantaat model vastgesteld om de functie van ldhaon tumor metastase in vivo te bepalen. De huidige studie heeft de moleculaire mechanismen van LDHA in EMT en progressie van RCC uitgewerkt, en zou een meer veelbelovende strategie tegen RCC kunnen vertegenwoordigen.

materialen en methoden

ethische beoordeling

het protocol van het onderzoeksproject was goedgekeurd door de Ethische Commissie van het Ruijin ziekenhuis, ShanghaiJiaotong University (Shanghai, China) en voldeed aan de bepalingen van de Verklaring van Helsinki. Alle informatie van de patiënten werd verkregen.

weefselmonsters en immunohistochemische kleuringanalyse (IHC)

alle met formaline gefixeerde paraffine ingebedde RCC-weefselspecimen en normaal nierweefsel van RCC-patiënten die onderwentradicale nefrectomie of nefronsparende chirurgie werden verkregen van het Department of Urology, Ruijin Hospital, Shanghai JiaotongUniversity School Of Medicine (Shanghai, China) tussen 2009 en 2015. De diagnose van RCC werd gesteld door ten minste twee contrastverhogende beeldvormingsstudies , en bevestigd door door de VS ondersteunde fijnnaald biopsie. Geen van de patiënten had vóór de operatie chemotherapie of radiotherapie ontvangen. Followup werd uitgevoerd vanaf de datum van tumor resectie tot mei 2015 of tot patiëntsterfte. Alle klinische pathologische parameters werden verzameld uit de medische dossiers van het ziekenhuis.

Western blot assay

cellen en weefsels werden gelyseerd in lysis buffer bevattende proteaseremmercocktail (50 mM Tris pH 7,5, 150 mMNaCl, 1% TritonX-100 en 5 mM ethyleendiaminetetra-azijnzuur).Eiwitconcentratie werd bepaald met behulp van een Bio-Rad eiwit assaysystem (Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA, USA). Westernblotting werd uitgevoerd volgens het routineprotocol. Signalen werden gedetecteerd op röntgenfilm met behulp van het ECL-detectiesysteem (Pierce; Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA, USA). De relativeproteïnespiegels werden berekend op basis van β-actine als loadingcontrol.

celculturen en kleine interfererende(si)RNA-transfectie

menselijke RCC-cellijnen 786-O, OS-RC-2, Caki-1, A498,HK-2 en ACHN werden verkregen van het Institute of Biochemistry andCell Biology, Chinese Academy of Sciences (Shanghai, China) en werden bewaard in ons instituut. Alle cellen werden gekweekt inRPMI-1640 medium (HyClone Laboratories; GE Healthcare LifeSciences, Chalfont, UK) met 10% foetaal runderserum (Gibco; ThermoFisher Scientific, Inc.), 100 E / ml penicilline en 100 µg / mlstreptomycine en gehandhaafd op 37°C met 5% CO2.Transfectie van specifieke siRNAs gericht op LDHA (Shanghai GenePharmaCo., Ltd., Shanghai, China) en negatieve controle (NC)-siRNA intoRCC cellen werd uitgevoerd met behulp van Lipofectamine® 2000reagent (Invitrogen; Thermo Fisher Scientific, Inc.) volgens het Protocol van de fabrikant. Hierna werd de interferentieefficiëntie bepaald door western blotting. ACHN cellen met stabiele knockdown van LDHA en hun controle lijn werden gevestigd gebruikend het lentiviral transductiesysteem (Santa Cruz Biotechnology, Inc.) (26).

ldha-activiteit, glucose – en lactaatmeting

RCC-cellen (1×106) werden getransfecteerd met siRNAs of gekweekt met 30 mM-oxamaat (Sigma-Aldrich; Merck KGaA,Darmstadt, Duitsland) en bereid voor ldha-activiteit, lactaatproductie en glucosegebruik. Ldha-activiteit en lactaatproductietest werden uitgevoerd met behulp van de Lactaatdehydrogenaseactiviteitstest (cat. geen. MAK066) en lactaat Assay kit (cat.no. MAK064; Sigma-Aldrich; Merck KGaA) volgens het Protocol van de fabrikant. De glucoseconcentratie in de media werd gemeten met behulp van colorimetrische glucose assay kit (BioVision, Milpitas,CA, USA) en genormaliseerd volgens het aantal cellen (27).

Invasion and migration assay

de Scratch migration assay werd uitgevoerd in 24-putplate, en cellen werden getransfecteerd met control of ldha siRNA, of gekweekt met 30 mM oxamaat. Cellen werden gekrast met behulp van een tip van sterile 200 µl pipet in elk putje na 24 uur. de platen werden tweemaal gewassen met PBS, en vervolgens geïncubeerd bij 37°C in 5% CO2. De wondbreedte werd op verschillende tijdstippen gecontroleerd en gekwantificeerd aan de hand van de verhouding tussen de afstand tussen de spleet bij 24 of 48 uur en die bij 0 uur. het experiment werd in drievoud uitgevoerd. De migration and invasion assay werden beide uitgevoerd met behulp van Transwell (Corning Incorporated, Corning, NY, USA) in 24-well plaat. Filters gecoat met Matrigel (Bd Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA) werden gebruikt voor invasion assay. Bij 48 uur na RNA-interferentie werd cellsuspensie (1×105 cellen in 200 µl serumvrij medium) in de bovenste kamer geplaatst, terwijl de onderste kamer werd gevuld met 500 µl RPMI (HyClone Laboratories; GE Healthcare LifeSciences) met 10% FBS (Gibco; Thermo Fisher Scientific,Inc.). Na incubatie bij 37°C gedurende 24 uur, tumorcellen hechten aan het onderste oppervlak van het membraan werden gefixeerd met methanol en bevlekt met kristalviolet. De kleuring cellen werden gefotografeerd en geteld met behulp van Image J software.

in vivo metastaseanalyse

alle procedures voor dierexperimenten werden uitgevoerd in overeenstemming met De Gids Voor de zorg en het gebruik van laboratoriumdieren (NIH publicaties nrs. 80-23, omgekeerd 1996) en overeenkomstig de ethische richtlijnen voor dierexperimenten van het RuijinHospital, Shanghai Jiaotong University (Shanghai, China). Een theoretopisch nierxenotransplantaatmodel werd vastgesteld in eerder onderzoek (26). RCC-cellen werden gesuspendeerd in 20 µl RPMI-1640 / Matrigel (1: 1; R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, USA) en geïnoculeerd in de rechter subrenalcapsule van nieren van naakte muizen. Na 7 weken werden de twee groepen tenmice opgeofferd door cervicale dislocatie en werden de longen verwijderd en ingebed in paraffine om de frequentie vanmetastase te evalueren, seriële secties van de longen werden gekleurd met Hematoxylin en eosine (h&E) en vervolgens onafhankelijk gescreend door twee onderzoekers die voor de behandeling waren geblindeerd.

statistische analyse

alle gegevens van ten minste drie onafhankelijke experimenten werden gepresenteerd als gemiddelde ± standaarddeviatie en statistisch geanalyseerd met behulp van SPSS-software (versie 18.0; SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Statistische analyse werd uitgevoerd door Student ‘ S t-test.Het percentage en de samenstellende ratio werden vergeleken door de Chi-squareste. Kaplan-Meier survival curve werd gebruikt om de totale overleving (OS) en ziektevrije overleving (DFS) van de patiënt te analyseren,en de verschillen werden vergeleken met behulp van de log-rank test.P<0.05 werd geacht een statistisch significant verschil aan te geven.

resultaten

Associatie van expressie van LDHA met poorprognose in RCC

om de expressie van LDHA in RCC te verifiëren, onderzocht de auteur het LDHA-gehalte in 43 RCC en correspondeerde niet-kankerachtige nierweefsels (CNR) met behulp van immunohistochemische kleuring en western blotting. Uit latere analyses bleek dat ldha was opgewaardeerd bij 55,8% (24/43) van de RCC patiënten vergeleken met die van CNR weefsels (P=0,016; Fig. 1 en B). Bovendien impliceerde het westelijke bevlekken dat het ldhaexpressieniveau in 786-O en ACHN cellen werd verhoogd vergeleken Toos-RC-2, Caki-1, A498 en HK-2 cellen (Fig. 1C). Daarom werden 786-O en ACHN cellen aangewend in de volgende experimenten. De bovenstaande observaties suggereerden dat LDHA was upregulated in RCC.

om de relatie tussen ldha expressie en clinicopathologische kenmerken van RCC te onderzoeken, werden de klinische gegevens van 43 RCC patiënten retrospectief geanalyseerd.De resultaten toonden aan dat de toegenomen ldha-expressie significant correleerde met lymfeknoopmetastase (χ2=4.449, P = 0,025), verre metastase (χ2=5,044, P=0,035), en tumorgrootte (χ2=6,894, P=0,009; tabel I). De OS-en DFS-snelheid tussen de twee groepen vertoonden significante verschillen, zoals blijkt uit de Kaplan-Meier-overlevingscurve en de log-rank-test (OS, χ2 = 3.923, P = 0,0476; DFS, χ2 = 4,245, P = 0,0394; Fig. 1D). Uit alle gegevens bleek dat LDHA een belangrijke rol zou kunnen spelen bij de ontwikkeling van RCC.

tabel I.

Associatie van ldha-expressie metklinicopathologische factoren bij 43 RCC-patiënten.

Downregulation of LDHA inhibitedmigratie and invasion of RCC cells

na dit, de auteurs veronderstelden over de functionele rol van LDHA in tumorcellen. Western blotting onthulde dat het ldha-eiwitgehalte duidelijk verlaagd was in 786-O en Achncellen die getransfecteerd werden met ldha-siRNA, vergeleken met respectievelijk hun controlegroepen (Fig. 2 bis).Toen werden de analyses uitgevoerd om de rol van ldha inmigratie van invasie van RCC cellen te onderzoeken. De Transwell assay indicated that downregulation of LDHA beduidend verminderde het aantal 786-O en ACHN cellen die het membraan kruisen in vergelijking met de controlegroep, zoals weergegeven in Fig. 2B (P<0,01 voor 786-O en ACHN). Matrigel invasion assay toonde aan dat het aantal LDHA-siRNA-cellen die Matrigel-gecoate membranen kruisen aanzienlijk daalde in vergelijking met de controlegroep (P<0,01 voor 786-O en ACHN, Fig. 2C). Dezelfde conclusies werden getrokken na de scratch migration assay (P=0,0374 voor 786-O en P = 0,0246 voor ACHN, Fig. 2D en E). Deze gegevens illustreerden dat de lage expressie van LDHA de mogelijkheid van migratie en invasie van RCC-cellen aanzienlijk onderdrukt.

neerhalen van LDHA remt tumormetastase in vivo

om de functie van LDHA op tumormetastase in vivo te bepalen, werd in dit onderzoek een orthotopisch nierxenotransplantaatmodel vastgesteld. Na 7 weken werden de muizen gekalibreerd en werden de foci van de pulmonale metastase geteld. Opmerkelijk is dat de gemiddelde metastatische knobbeltjes in de longen dramatisch waren afgenomen in de ldha-siRNA-groep, vergeleken met de NC siRNA-groepen (P<0,033;tabel II). Hematoxyline en eosine (h&E) kleuring van seriële secties van de longen werden gebruikt om te identificeren metastasisknobbeltjes (Fig. 2F).Deze resultaten suggereren dat LDHA een kritieke factor is die in vivo RCC metastase remt.

tabel II.

incidentie van gemetastaseerde tumoren van thelung.

Ldha bevorderde het Warburg-effect in RCC-cellen

accumulerend bewijs heeft aangetoond dat het Warburg-effect een belangrijke rol speelde bij de ontwikkeling van tumor en potentiële klinische toepassingen kan hebben (24). De invloed van LDHA op het Warburgeffect in RCC cellen werd ook onderzocht. In deze studie werd het effect van LDHA op het glucosegebruik en de lactaatproductie beoordeeld. Significante afname van glucosegebruik (P=0,0019 voor 786-o cellen en P=0,035 voor ACHN cellen) en lactaatproductie (p<0,01 voor 786-o cellen en P=0,019 voor ACHN cellen)in LDHA-siRNA RCC cellen werden waargenomen (Fig. 3A en B). Uit deze gegevens bleek dat ldha het Warburg-effect zou kunnen beïnvloeden, wat de ontwikkeling van RCC beïnvloedt.

ldha onderdrukte epitheliale fenotype en bevorderde mesenchymale transitie

beperkt onderzoek probeerde uit te leggen dat ldha EMT kan bevorderen bij spier-invasieve blaaskanker (25). In de huidige studie toonden retrospectieve analyses aan dat de expressie van ldha gerelateerd was aan tumormetastase. Daarom vragen de auteurs of ldha expressie was gerelateerd aan EMT proces. Hiertoe werd de correlatie tussen de expressie van ldha en EMT-markers getest. De resultaten van IH toonden aan dat het niveau van vermindering van e-cadherine (P=0,0498) en van n-cadherine (P=0.0286) en vimentin (p=0,033) waren dramatisch gecorreleerd met de opregulatie van LDHA (Fig. 4A). Bovendien werd een negatieve correlatie tussen ldha-expressie en e-cadherine-expressie en een positieve correlatie tussen ldha-expressie en N-cadherine onderzocht met behulp van de correlatiecoëfficiënt van Pearson (Fig. 4B). Het westelijke bevlekken van RCC-weefsels bevestigde dat de downregulation van LDHA negatief geassocieerd was met epitheliaal fenotype en positief geassocieerd metmesenchymal fenotype, dat consistent was met de Ihcobservaties (Fig. 4C).

om de hypothese te onderbouwen dat LDHAMAY EMT remt, hebben we de EMT-makers in ldha-siRNAcells en de controlegroep verder getest, die vergelijkbare resultaten opleverden. Een verhoogd niveau van e-cadherine werd waargenomen als reactie op de behandeling van LDHA-siRNA in RCC-cellen. Integendeel, n-Cadherin en vimentin werden verzwakt in ldha-siRNA cellen in vergelijking met de control groep (Fig. 4D).Bovendien onderdrukte downregulatie van ldha de expressie van EMT inducer slak (Fig. 4C en D).Deze bevindingen maken duidelijk dat EMT proces speelt een belangrijke rolein ldha geïnduceerde metastase in RCC cellen.

oxamaat onderdrukte tumormetastase door remming van LDHA-activiteit en EMT-proces

rekening houdend met de klinische toepassing van targettherapie, behandelden de auteurs de RCC-cellen met oxamaat om de bijdrage van ldha-remmer aan ldha-activiteit en LDHA-gedreven EMT te onderzoeken. De concentratie van oxamaat was 30 mM volgens het vorige onderzoek van de auteurs. De resultaten toonden aan dat oxamaat de ldha-activiteit, het glucosegebruik en de lactaatproductie van RCC-cellen significant verminderde in vergelijking met de controlegroep(P<0,01; Fig. 5A). Asillustrated in Fig. 5B remde oxamaat duidelijk het vermogen van migratie en invasie van 786-ORCC cellen door Transwell assays in vergelijking met de controlegroep(p<0,01). De scratch-migratietest, in lijn met Transwellassays, bevestigde dat oxamaat de migratie van 786-O RCC-cellen significant onderdrukte (P<0,05; Fig. 5C). De bovenstaande observaties ondersteunen steeds meer het idee dat LDHA RCC metastase bevordert door mechanismen georkestreerd door EMT.

discussie

RCC is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van kankerdood.Chirurgische behandeling in een vroeg stadium is de enige curatieve therapie voor RCC-patiënten. Helaas, als gevolg van hoge frequentie van intrarenaland extrarenal metastase, worden de meeste RCC-patiënten gediagnosticeerd in het gevorderde stadium en geen geschikt om de curatieve therapie te ontvangen,wat leidt tot een slechte prognose van RCC ‘ s. Vandaar, is het dringend om het moleculaire mechanisme van RCC vooruitgang te ontdekken en de nieuwe RCC markers en doel agenten te ontdekken.

het geleidelijk verwerven van een aantal genetische mutaties is noodzakelijk voor de maligne transformatie van cellen. LDHA, een sleutelenzym in aërobe glycolyse, heeft een primaire functie om de snelle regeneratie van NAD+ (28) in stand te houden. Een groeiend aantal bewijzen heeft aangetoond dat LDHA overexpressie had en geassocieerd was met slechte prognosevan verschillende kankers, waaronder alvleesklierkanker, borstkankerkanker en eierstokkanker (29,30).In de huidige studie, op basis van verzamelde monsters van RCC en de relevante klinische informatie, ontdekten de auteurs dat ldha significant overexpresseerde in RCC-weefsels en voorspelden zij een slechtere overleving na nierresectie, wat in overeenstemming was met gepubliceerde observaties (31).Deze gegevens ondersteunden dat LDHA als oncogenicproteïne in RCC kon functioneren.

tumorcellen worden gekenmerkt door een verhoogde glucoseopname en een verhoogde lactaatproductie, wat bekend staat als het Warburg-effect. In tumorcellen, wordt het lactaat uitgevoerd doormonocarboxylate transporters die tot de verzuring van micromilieu leiden, nochtans resulteert deze afwisseling in celsterfte innormal cellen (32). Er zijn talrijke pogingen gedaan om de veranderingen van het gen in verband met het effect van Warburg te onderzoeken (33). In het huidige onderzoek werd een verminderde consumptie van glucose en productie van lactaat waargenomen als reactie op de afname van LDHA, wat impliceerde dat LDHA agressieve vormen van kwaadaardigheid kan veroorzaken via het reguleren van het Warburg-effect. Maar de rol van de verandering van het Warburg-effect is niet belicht.

tumormetastase is een primaire factor die deprognosevan RCC-patiënten beïnvloedt (1).Daarom is het essentieel om het mechanisme van metastasisof RCC te verduidelijken. De overgang van epitheelcellen naar een mesenchymalfenotype is EMT (22). Therole van EMT die tot het metastatische potentieel van tumors bijdragen is algemeen aanvaard (26,34). Een recente studie toonde aan dat EMT speelde een cruciale rol in RCC ontwikkeling en progressie, het kon een therapeutisch doel in RCC patiënten (35). Meerdere intracellulaire signaleringspathways zijn betrokken bij het bemiddelen van EMT. Wang et al (36) toonden aan dat downregulation van LDHA tumormetastase zou onderdrukken door downregulation the expression of matrix metalloproteinase (MMP)-9, MMP-2 en vascularendothelial growth factor. Daarom veronderstelden de auteurs datemt in de metastase zou kunnen worden betrokken die door factorLDHA wordt veroorzaakt. In het huidige onderzoek bevestigden de auteurs in de eerste plaats dat het LDHA-niveau positief gerelateerd was aan tumormetastase door klinische data-analyse. Verdere studies toonden aan dat ldha-expressieeen negatieve correlatie heeft met epitheliaal fenotype en een positieve correlatie met mesenchymaal fenotype. Het is de moeite waard om op te merken dat LDHA positief werd geassocieerd met slak, een transcriptiefactor die EMT reguleert. Bovendien werd de ldha-expressie in RCC-cellen tot zwijgen gebracht dooryldha-siRNA en werd een omgekeerde EMT-fenotypie verkregen, met inbegrip van lagere celmobiliteit, zwakkere invasiecapaciteit, meerepitheliale maker-expressie en minder expressie van mesenchymalmarkers, wat in overeenstemming was met het IHC-resultaat. Bovendien bevestigden experimenten in vivo verder de rol van ldha infaciliterende RCC metastase. Deze gegevens suggereren sterk dat de regulering van LDHA verantwoordelijk is voor het initiëren van EMT inRCC.

Om de potentiële rol van LDHA in clinicalapplication en bevestigen deze gegevens verder, de authorsextended hun studie met de behandeling van LDHA remmer oxamate te theRCC cellen, waarvan de resultaten hebben aangetoond dat oxamate kon inhibitthe activiteit van LDHA, het gebruik van glucose en de productionof lactaat. Oxamate kan ook de migratie en invasie van RCC cellen onderdrukken door het EMT-proces te beïnvloeden. Samengevat, de studie toonde aan dat het hoge niveau van LDHA tumor metastasis kan bevorderen door het stimuleren van de initiatie van EMT in niercelcarcinoom. Op basis van de combinatie van deze gegevens zijn de auteurs van mening dat LDHA therapeutische implicaties zou hebben. Echter, het moleculaire mechanismsneed verder aan volledig opgehelderd.

Woordenlijst

Afkortingen

Afkortingen:

RCC

niercelcarcinoom

siRNA

small interfering RNA

EMT

epitheliale-mesenchymal transition

FFPE

in formaline gefixeerde en in paraffine ingebedde

ONS

echografie

CT

computertomografie

MRI

magnetic resonance imaging

SD

standaard afwijking

OS

de algehele overleving

DFS

ziekte-vrije overleving

T

tumor weefsel

NT

overeenkomstige niet-tumor weefsel

Ljungberg B, Campbell SC, Choi HY, JacqminD, Lee JE, Weikert S en Kiemeney LA: De epidemiologie van renalcell carcinoom. Eur Urol. 60:615–621. 2011. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM: Estimates of worldwide burden of cancer in2008: GLOBOCAN 2008. Int J Kanker. 127:2893–2917. 2010. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Kabaria R, Klaassen Z en Terris MK: Renalcell carcinoma: Links en risico ‘ s. Int J Nephrol Renovasc Dis.9:45–52. 2016.PubMed/NCBI

Moch H, Artibani W, Delahunt B,Ficarra V, Knuechel R, Montorsi F, Patard JJ, Stief CG, Sulser T en Wild PJ:Reassessing the current UICC/AJCC TNM staging for renal cellcarcinoma. Eur Urol. 56:636–643. 2009. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Bilim V, Ougolkov a, Yuuki K,Naito s, Kawazoe H, Muto A, Oya M, Billadeau D, Motoyama T and Tomita Y:glycogeen synthase kinase-3: a new therapeutic target in renal cellcarcinoma. Br J Kanker. 101:2005–2014. 2009. Bekijk Het Artikel : Google Scholar: PubMed/NCBI

Warburg O: over de oorsprong van kankercellen.Wetenschap. 123:309–314. 1956. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Yuen CA, Asuthkar S, Guda MR, Tsung AJ andVelpula KK: Cancer stam cell molecular reprogramming of the Warburgeffect in glioblastomas: A new target leaned from an old concept.CNS Oncol. 5:101–108. 2016. Bekijk Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI

Taniguchi K, Sakai M, Sugito N, KumazakiM, Shinohara H, Yamada N, Nakayama T, Ueda H, Nakagawa Y, ito Y, etal: ptbp1-geassocieerde microRNA-1 en −133b onderdrukken het Warburgeffect in colorectale tumoren. Oncotdoel. 7:18940–18952. 2016.Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Soltysova A, Breza J, Takacova M, Feruszova J, Hudecova S, Novotna B, Rozborilova E,Pastorekova S, Kadasi L and Krizanova O: Deregulation of energetic metabolism inthe clear cell renal cell carcinoma: Een veelvoudige weganalyse gebaseerd op microarray het profileren. Int J Oncol. 47:287–295. 2015.Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Lim HY, Yip YM, Chiong E, Tiong HY, Halliwell B, Esuvaranathan K en Wong KP: Metabolic signatures ofrenal cell carcinoma. Biochem Biophys Res Commun. 460:938–943.2015. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Goldman RD, Kaplan NO en Hall TC: Lacticdehydrogenase in humane neoplastische weefsels. 24: 389-399.1964.PubMed/NCBI

Sun X, Sun Z, Zhu Z, Guan H,Zhang J, Zhang Y, Xu H en Sun m: Clinicopathological significance andprognostische value of lactate dehydrogenase A expression in gastriccancer patients. PloS ÉÉN. 9: e910682014. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Xian ZY, Liu JM, Chen QK, Chen HZ,Ye CJ, Xue J, Yang HQ, Li JL, Liu XF en Kuang SJ: remming van ldhasonderstelt tumorprogressie bij prostaatkanker. Tumor Biol.36:8093–8100. 2015. Bekijk Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI

Qiu h, Jackson AL, Kilgore je, Zhong Y, Chan LL, Gehrig PA, Zhou C en Bae-Jump VL: JQ1 onderdrukt tumorgroei door downregulating LDHA in eierstokkanker. Oncotdoel.6:6915–6930. 2015. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Yao F, Zhao T, Zhong C, Zhu J en Zhao H:LDHA is noodzakelijk voor de tumorgeniciteit van slokdarm squamouscell carcinoom. Tumor Biol. 34:25–31. 2013. Bekijk Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI

Fantin VR, St-Pierre J en Leder P: demping van LDH-een uitdrukking ontdekt een verband tussen glycolyse,mitochondriale fysiologie, en tumor onderhoud. kankercel.9:425–434. 2006. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Girgis H, Masui O, White NM, Scorilas A, Rotondo F, Seiwright A, Gabril M, Filter er, Girgis AH, BjarnasonGA, et al: Lactate dehydrogenase A is a potential prognostic markerin clear cell renal cell carcinoma. Mol Kanker. 13:1012014.Bekijk Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI

Wang X, Xu L, Wu Q, Liu M, Tang F,Cai Y, Fan W, Huang H en Gu X: remming van LDHA levert potentialanticancer prestaties bij niercelcarcinoom. Urol Int. 2016.

Thiery JP en Sleeman JP: complexe netwerkenorchestrate epitheliaal-mesenchymale overgangen. Nat Rev Mol CellBiol. 7:131–142. 2006. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Cao J, Wang H, Chen F, Fang J, Xu A, Xi W, Zhang S, Wu G en Wang Z: Galangin remt celinvasie door de epitheliaal-mesenchymale overgang te ondersteunen en apoptose in niercelcarcinoom te induceren. Mol Med Rep. 13: 4238-4244. 2016.Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Giannelli G, Koudelkova P, Dituri F andMikulits W: Role of epithelial to mesenchymal transition inhepatocellular carcinoma. J Hepatol. 65:798–808. 2016. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Nakazawa M en Kyprianou N: epitheliaal-mesenchymale-transitie regulatoren bij prostaatkanker:Androgenen en verder. J Steroid Biochem Mol Biol. 166:84–90. 2017.Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Smith BN en Bhowmick NA: rol van EMT inmetastasis en therapieresistentie. J Clin Med. 5: E172016.Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Piva F, Giulietti M, Santoni M, OcchipintiG, Scarpelli M, Lopez-Beltran A, Cheng L, Principato G andMontironi R: Epithelial to mesenchymal transition in renal cellcarcinoma: Implications for cancer therapy. Mol Diagn Ther.20:111–117. 2016. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Jiang F, Ma S, Xue Y, Hou J en Zhang Y:LDH-A bevordert kwaadaardige progressie via activering van epitheliaal-aan-mesenchymale overgang en het verlenen van stemness inmuscle-invasieve blaaskanker. Biochem Biophys Res Commun.469:985–992. 2016. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Chen Y, Sun Y, Rao Q, Xu H, Li L en ChangC: androgeenreceptor (AR) onderdrukt miRNA-145 om de progressie van renalcellcarcinoom (RCC) onafhankelijk van vhl-status te bevorderen.Oncotdoel. 6:31203–31215. 2015. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Hatzivassiliou G, Zhao F, Bauer De, Andreadis C, Shaw AN, Dhanak D, Hingorani SR, Tuveson DA andThompson CB: ATP citrate lyase inhibition can suppress tumor cellgrowth. kankercel. 8:311–321. 2005. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Kaplan nr.: lactaatdehydrogenase-structuur en functie. Brookhaven Symp Biol. 17:131–153. 1964.PubMed/NCBI

Weide B, Elsasser M, Buttner P, Pflugfelder A, Leiter U, Eigentler TK, Bauer J, Witte M, Meier Fand Garbe C: Serum markers lactate dehydrogenase and S100B predictindependently disease outcome in melanoma patients with distantmetastasis. Br J Kanker. 107:422–428. 2012. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Brown je, Cook RJ, Lipton A en ColemanRE: Serumlactaatdehydrogenase is prognostisch voor overleving bij patiënten met botmetastasen van borstkanker: Een retrospectieve analyse bij met bisfosfonaat behandelde patiënten. Clin Cancer Res. 18: 6348-6355. 2012. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Girgis H, Masui O, White NM, Scorilas A, Rotondo F, Seiwright A, Gabril M, Filter er, Girgis AH, BjarnasonGA, et al: Lactate dehydrogenase A is a potential prognostic markerin clear cell renal cell carcinoma. Mol Kanker. 13:1012014.Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Han T, Kang D, Ji D, Wang X, Zhan W, Fu M, Xin HB en Wang JB: Hoe beïnvloedt kankercelmetabolisme tumormigratie en invasie? Cel Adh Migr. 7:395–403. 2013. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Sanders E en Diehl S: analyse eninterpretatie van transcriptomische data verkregen uit extendedWarburg effect genen bij patiënten met clear cell renal cellcarcinoma. Oncoscience. 2:151–186. 2015. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Garber K: deregulering van de energiesector: licentiegevers om te groeien. Wetenschap. 312:1158–1159. 2006. Bekijk Het Artikel : Google Scholar: PubMed/NCBI

Sanders E en Diehl S: analyse eninterpretatie van transcriptomische data verkregen uit extendedWarburg effect genen bij patiënten met clear cell renal cellcarcinoma. Oncoscience. 2:151–186. 2015. Bekijk artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI

Wang X, Xu L, Wu Q, Liu M, Tang F,Cai Y, Fan W, Huang H en Gu X: remming van LDHA levert potentialanticancer prestaties bij niercelcarcinoom. Urol Int. 2016.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.