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Prolungato la sopravvivenza di un paziente con metastasi leptomeningea melanoma trattati con BRAF inibizione terapia a base di: un rapporto di caso

Nella nostra relazione, abbiamo presentato un caso di un imprevisto prolungamento della sopravvivenza nei pazienti con melanoma metastatico che coinvolge il cervello e leptomeningi con BRAF inibitore-terapia. La risposta clinica a ciascuno dei trattamenti a base di inibitori di BRAF è stata dimostrata sia radiograficamente che citologicamente. Il paziente ha tollerato il trattamento senza sviluppare segni o sintomi indicativi di peggioramento della LMD. Considerando che la durata mediana di sopravvivenza globale dei pazienti con LMD da melanoma è solo 8-10 settimane, il nostro paziente ha avuto veramente un beneficio clinicamente significativo da questo approccio terapeutico.

La LMD rimane una complicazione devastante del cancro nonostante il significativo miglioramento della sopravvivenza globale dei pazienti con melanoma metastatico con nuovi trattamenti sistemici efficaci, inclusi inibitori selettivi BRAF e anticorpi anti-CTLA-4. L’impatto di questi farmaci nell’esito clinico dei pazienti con LMD non è noto. In genere, per i pazienti con LMD, la cura del comfort o la radioterapia palliativa alle aree di malattia ingombrante o sintomatica è considerata a causa della mancanza di un trattamento efficace noto. Sebbene diversi casi di studio pubblicati nel corso dei decenni abbiano dimostrato una risposta o stabilizzazione della LMD con radiazioni, trattamento sistemico con temozolomide o ipilimumab, interleuchina-2 intratecale o citarabina liposomiale intratecale, questi rari successi rimangono aneddotici ed è generalmente accettato che questi trattamenti non prolunghino la sopravvivenza.

Recentemente, due casi di LMD da melanoma mutante BRAF V600E hanno mostrato risposte cliniche al trattamento contenente vemurafenib . Tuttavia, poiché i due pazienti sono stati trattati non solo con vemurafenib, ma anche con altri trattamenti, tra cui intratecale citarabina liposomiale e sequenziale, la radioterapia panencefalica immediatamente o 1-3 mesi prima di vemurafenib, non è chiaro se le risposte in LMD risultato di un puro vemurafenib effetto o dalla combinazione con altre modalità di trattamento, come ad esempio un ritardo di risposta dalla radioterapia. In contrasto con questi casi pubblicati, il nostro paziente inizialmente ha ricevuto solo vemurafenib per il trattamento della LMD. Sebbene il nostro paziente sia stato precedentemente trattato con ipilimumab e chemioterapia sistemica, il trattamento è stato completato più di 1 anno prima che il paziente sviluppasse LMD. Pertanto, è improbabile che la risposta nella leptomeninge sia secondaria all’effetto tardivo dei trattamenti precedenti.

Sfortunatamente, il nostro paziente ha avuto una progressione della LMD e delle lesioni extracraniche dopo 6 mesi dalla risposta con il trattamento con vemurafenib in monoterapia, che si avvicina alla durata mediana della sopravvivenza libera da progressione con il trattamento con vemurafenib . È interessante notare che la recidiva della LMD ha risposto a radiazioni cerebrali intere seguite dal trattamento con dabrafenib più trametinib.

Trametinib è un inibitore selettivo di MEK1/MEK2 che è l’unico substrato noto della chinasi BRAF nella via della protein chinasi attivata dal mitogeno (MAPK). Poiché la riattivazione della via di segnalazione MAPK è uno dei meccanismi più importanti di resistenza alla terapia con inibitore BRAF, una combinazione di inibitore BRAF e inibitore MEK per bloccare più completamente la via è un approccio razionale per ritardare la resistenza. Recentemente, due studi di fase III hanno dimostrato la superiorità di una combinazione di dabrafenib e trametinib rispetto a un singolo inibitore BRAF in pazienti naïve al trattamento con melanoma avanzato che presenta una mutazione BRAF V600 . Tuttavia, il suo beneficio clinico in pazienti il cui melanoma metastatico ha progredito su un trattamento precedente dell’inibitore di BRAF è soltanto modesto nel migliore dei casi . Inoltre, la risposta in questo contesto è principalmente osservata negli organi extracranici e non ci sono dati pubblicati riguardanti l’efficacia clinica di dabrafenib più trametinib nella LMD resistente ad un inibitore BRAF. Nel nostro paziente, è interessante notare che le lesioni extracraniche non erano così sensibili alla combinazione di dabrafenib e trametinib come le lesioni nel cervello e nelle leptomeningi. Pertanto, possiamo ipotizzare che la radioterapia al cervello possa aver migliorato l’efficacia dei farmaci mirati sinergizzando l’attività antitumorale con i farmaci o semplicemente consentendo una migliore penetrazione del farmaco e l’accumulo nel liquido cerebrospinale . Dovranno essere condotti studi preclinici e clinici controllati per delineare i meccanismi d’azione e il ruolo terapeutico delle radiazioni in questo approccio combinato.

Il cervello, il CSF e la membrana meningea sono noti come siti santuario da tossine e farmaci a causa della presenza della barriera emato-encefalica . Sebbene diverse strategie tra cui il trattamento intratecale e una combinazione di terapia sistemica e radiazioni siano state utilizzate per superare questa barriera e migliorare la somministrazione di farmaci nel CSF, l’esito clinico dei pazienti con LMD è ancora scarso. Una possibile spiegazione della risposta leptomeningea nel nostro paziente con vemurafenib è la presenza concomitante di metastasi parenchimali multiple che potrebbero aver interrotto la barriera emato-encefalica e consentito un livello più elevato di vemurafenib nel liquido cerebrospinale. Poiché vemurafenib è molto più efficace nelle lesioni del melanoma metastatico mutato da BRAF rispetto ai farmaci citotossici, l’effetto clinico potrebbe essere stato più evidente nelle leptomeningi. Questa speculazione è coerente con la constatazione che la permeabilità della barriera emato-encefalica è aumentata fino al 22% dentro e intorno al tumore cerebrale rispetto al normale tessuto cerebrale .

Il possibile accumulo di farmaci nel CSF può anche essere suggerito dal fatto che il livello di espressione di una P-glicoproteina, una proteina multiresistente, che effluisce i farmaci dal sistema nervoso centrale (SNC), è inferiore del 70-95% nel melanoma metastatico rispetto al normale tessuto cerebrale . Inoltre, l’angiogenesi associata alla progressione del melanoma nelle leptomeningi provoca una barriera emato-encefalica anormale e che perde , che può aumentare ulteriormente la concentrazione di vemurafenib o dabrafenib nel liquido cerebrospinale, sebbene non siano disponibili dati riguardanti le concentrazioni di vemurafenib nel liquido cerebrospinale di pazienti con metastasi cerebrali. Sfortunatamente, non siamo riusciti a misurare la concentrazione del farmaco nel CSF per il nostro paziente.

Nel nostro paziente, la LMD è stata rilevata da un test di imaging di routine e non ha avuto alcun sintomo che suggerisse la LMD. La diagnosi precoce della LMD nel nostro paziente può spiegare la sopravvivenza di più di 1,5 anni, poiché la LMD senza deficit neurologici è associata a una buona risposta al trattamento . La nostra speculazione è supportata dalla scoperta che i pazienti con basso carico tumorale di melanoma metastatico hanno una durata di sopravvivenza mediana libera da progressione statisticamente più lunga con vemurafenib rispetto a quelli con elevato carico tumorale . Tuttavia, la sopravvivenza prolungata del nostro paziente è molto più notevole di quanto ci aspettassimo, poiché la durata mediana della sopravvivenza globale è solo 2.9 mesi in pazienti con LMD senza segni o sintomi neurologici .

La sopravvivenza prolungata nel nostro paziente con terapia a base di inibitori BRAF è molto incoraggiante per la gestione dei pazienti con melanoma e LMD. Certamente, questo approccio non è applicabile per quelli con melanoma BRAF wild-type, ma per quelli con LMD BRAF-mutante, speriamo che il nostro caso susciti l’interesse in studi ben progettati per valutare la terapia basata sugli inibitori BRAF con o senza radioterapia. Se questa terapia combinata è dimostrata efficace, potrebbe potenzialmente sostituire la radioterapia palliativa come modalità terapeutica preferita, specialmente nei pazienti naive agli inibitori di BRAF con melanoma mutante BRAF che hanno anche metastasi extracraniche.

Inoltre, saranno necessari studi clinici di inibitori del checkpoint, come anticorpi anti-CTLA4 e anticorpi anti-program death (PD)-1, per migliorare il controllo della malattia nei pazienti con LMD in futuro.

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