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Lama–Sì, Lama-Potrebbe aiutarci a combattere Covid-19

Milioni di anni fa, qualche antenato comune sconosciuto degli odierni lama, cammello e alpaca subì un’insolita mutazione genetica. Questa casualità evolutiva ha dato ai lama e ai loro parenti uno strano tipo di anticorpo che nessun altro mammifero ha—che, sorprendentemente, potrebbe finire per aiutare nella lotta contro la Covid-19. Lunedì, sulla rivista Nature Structural & Molecular Biology, i ricercatori del Rosalind Franklin Institute e dell’Università di Oxford hanno riportato la scoperta di due anticorpi lama, chiamati anche nanobodies, che potrebbero impedire al virus che causa Covid-19 di infettare le cellule umane.

“Questi possono bloccare—bloccare abbastanza potentemente—l’interazione tra il virus e la cellula umana”, afferma Ray Owens, professore di biologia molecolare all’Università di Oxford e uno degli autori senior dello studio. “Fondamentalmente neutralizzano il virus.”

Come tutti gli anticorpi, i nanobodies sviluppati da Owens e dal suo team hanno la capacità di riconoscere e attaccarsi a un punto specifico su una specifica proteina—in questo caso, le cosiddette proteine spike che coprono la superficie del nuovo coronavirus. Quando questi picchi si attaccano all’ACE2, una proteina che si trova all’esterno di molte cellule umane, il coronavirus può entrare e infettare quelle cellule. Se, tuttavia, le proteine del picco sono bloccate dall’attaccarsi ad ACE2, il virus galleggerà in modo innocuo, incapace di invadere.

La maggior parte delle specie, inclusi gli esseri umani, produce anticorpi molto simili. In genere, gli anticorpi sviluppati per i trattamenti medici vengono prima prodotti in animali da laboratorio come i conigli, quindi isolati e geneticamente modificati per assomigliare più da vicino agli anticorpi umani. Ma alcune specie, tra cui i lama, i loro compagni camelidi e gli squali, sono strani anticorpi. Questi animali producono nanobodies, così chiamati perché sono sostanzialmente più piccoli dei loro cugini anticorpali.

Queste minuscole molecole hanno i loro particolari benefici. “A volte potrebbe esserci una particolare tasca che si forma sulla superficie di una proteina incassata”, afferma Jason McLellan, professore associato di bioscienze molecolari presso l’Università del Texas ad Austin, che ha anche scoperto un nanobody di lama che blocca la proteina spike dal legame con ACE2. Gli anticorpi più grandi, dice, ” non possono legarsi all’interno di quella tasca.”

Anche quando vengono utilizzati esattamente negli stessi punti, i nanobodies possono avere un vantaggio rispetto agli anticorpi umani. “Sono molto stabili”, dice Owens. A differenza della maggior parte degli anticorpi, mantengono la loro forma in ambienti estremi, come lo stomaco umano.

Dati questi vantaggi, i nanobodies sono stati sviluppati come trattamenti per le malattie e uno è stato persino approvato dalla FDA come trattamento del cancro. Il metodo provato e vero di sviluppare nanobodies comporta l’iniezione di un pezzo innocuo del patogeno in un lama e in attesa che l’animale monti una risposta immunitaria. Ma inoculare un lama ed estrarre i suoi nanobodies è un processo lungo mesi, lento per gli standard della ricerca Covid-19-era. Quindi Owens e i suoi colleghi hanno preso una piega diversa.

Hanno iniziato con un enorme set di nanobodies che erano stati precedentemente isolati dai lama. “Abbiamo un’intera collezione di sequenze diverse con diversi potenziali di legame”, afferma Owens. Hanno quindi usato la proteina spike per” pescare ” qualsiasi nanobodies che si attaccasse ad esso. Questa strategia ha permesso loro di identificare rapidamente un nanobody che aveva un potenziale contro SARS-CoV-2.

Sfortunatamente, questo nanobody non si è attaccato alla proteina abbastanza strettamente da bloccare efficacemente il nuovo coronavirus dall’entrare nelle cellule. Così Owens e il suo team hanno mutato casualmente la regione del nanobody che si connetteva con la proteina spike, nella speranza di creare una forma snugger. E ci sono riusciti: in presenza di quantità sufficienti di uno di questi nanobodies mutati, SARS-CoV-2 era del tutto incapace di entrare nelle cellule umane. “Non possono letteralmente sviluppare infezioni”, dice Owens.

McLellan e il suo team, che ha pubblicato la loro scoperta nanobody in Cell maggio, sfruttato una strategia diversa. Stavano già sviluppando un nanobody contro SARS-CoV-1, il virus che ha causato l’epidemia di SARS 2002-04; fortuitamente, hanno scoperto che questo stesso nanobody si è dimostrato efficace contro SARS-CoV-2.

Mentre il loro nanobody ha il vantaggio di essere efficace contro più coronavirus, l’approccio favorito da Owens e dai suoi colleghi può avere le sue virtù. “In generale, per ottenere ampiezza, si rinuncia a una certa potenza o specificità contro una particolare molecola”, dice McLellan. “È un equilibrio delicato.”Poiché Owens e il suo team hanno ottimizzato i loro nanobodies per l’uso su SARS-CoV-2, potrebbero rivelarsi più efficaci contro di esso, anche se sono necessarie ulteriori ricerche.

Indipendentemente da quale tipo di nanobody esce in cima, due possono essere migliori di uno per il trattamento di Covid-19. “Questi due nanobodies potrebbero essere utilizzati contemporaneamente, per generare forse un effetto additivo o sinergico”, afferma McLellan. Poiché i nanobodies scoperti da ciascun gruppo si attaccano alla proteina spike in punti diversi, se usati in concerto potrebbero collaborare per rendere ancora più difficile per il picco connettersi con ACE2.

Questi metodi rapidi di adattamento di vecchi nanobodies per nuovi scopi sono misure di stopgap. Gli scienziati stanno ancora aspettando i lama che hanno esposto alla proteina spike per produrre i propri nanobodies SARS-CoV-2 da zero: sia Owens che McLellan stanno attualmente lavorando a tali progetti. “L’uso dell’immunizzazione, il sistema immunitario naturale, per maturare interazioni ad alta affinità ti dà ovviamente i migliori leganti”, afferma Owens.

Nel frattempo, entrambi i ricercatori sperano che i loro nanobodies potrebbero rivelarsi trattamenti efficaci per le persone gravemente malate di Covid-19. Mentre il sistema immunitario di un paziente lotta per montare una risposta immunitaria adeguata, nanobodies e altri tipi di anticorpi potrebbero funzionare come misura di emergenza per impedire a SARS-CoV-2 di entrare più delle loro cellule. La stessa logica è alla base dei trattamenti che comportano l’iniezione di un paziente con plasma da un sopravvissuto alla Covid-19, ma le trasfusioni comportano il rischio di infezione e dipendono dalle donazioni. Fino a quando un vaccino diventa disponibile, alcuni ricercatori ritengono che i trattamenti anticorpali potrebbero essere utilizzati come protezione a breve termine per gli operatori sanitari e le famiglie dei pazienti.

Uno raggiungono la fase clinica, nanobodies potrebbe essere più conveniente lavorare con rispetto ad altri anticorpi. Poiché sono così piccoli, possono viaggiare molto più facilmente attraverso i tessuti del corpo, quindi non dovrebbero necessariamente essere iniettati nei pazienti. “Potenzialmente, potrebbero essere inalati direttamente nel polmone, dove si verificano le infezioni respiratorie”, afferma McLellan.

“Sono anche molto più facili da realizzare”, afferma Owens. La loro piccola dimensione significa che possono essere prodotti nei batteri—molto più a buon mercato e più rapidamente degli anticorpi standard, che devono essere prodotti nelle cellule animali.

Jacob Glanville, presidente e CEO di Distributed Bio, una società biotech che sta sviluppando anticorpi tradizionali da utilizzare contro il nuovo coronavirus, ritiene che la facilità di produrre nanobodies sia un punto materiale a loro favore. “Penso che sia un vantaggio legittimo”, dice. “Sono molto preoccupato per la capacità globale di produrre CHO”, o cellule ovariche di criceto cinese, che vengono utilizzate per generare anticorpi più grandi su larga scala.

Nel lungo periodo, McLellan spera che gli anticorpi lama possano aiutare a prevenire una pandemia come Covid-19 da mai accadere di nuovo. “Penso che uno dei prossimi passi sia iniziare a cercare di identificare anticorpi e nanobodies che possono legarsi e neutralizzare diversi coronavirus”, afferma McLleland. “Nel caso in cui ci sia un altro focolaio di coronavirus in futuro, potremmo già avere l’anticorpo immediatamente, dal primo giorno, che potrebbe funzionare e neutralizzare il virus.”

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