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Lamas – ja, Lamas – Könnten uns helfen, Covid zu bekämpfen-19

Vor Millionen von Jahren unterzog sich ein unbekannter gemeinsamer Vorfahr der heutigen Lamas, Kamele und Alpakas einer ungewöhnlichen genetischen Mutation. Dieser evolutionäre Zufall gab Lamas und ihren Angehörigen eine seltsame Art von Antikörper, die keine anderen Säugetiere haben — was überraschenderweise im Kampf gegen Covid-19 helfen könnte. Am Montag berichteten Forscher des Rosalind Franklin Institute und der University of Oxford in der Zeitschrift Nature’s & Molecular Biology über die Entdeckung von zwei Lama-Antikörpern, auch Nanobodies genannt, die verhindern könnten, dass das Virus, das Covid-19 verursacht, menschliche Zellen infiziert.

„Diese können die Interaktion zwischen dem Virus und der menschlichen Zelle blockieren — und zwar ziemlich stark“, sagt Ray Owens, Professor für Molekularbiologie an der Universität Oxford und einer der leitenden Autoren der Studie. „Sie neutralisieren im Grunde das Virus.“

Wie alle Antikörper haben die Nanobodies, die Owens und sein Team entwickelt haben, die Fähigkeit, einen bestimmten Punkt auf einem bestimmten Protein zu erkennen und zu binden — in diesem Fall die sogenannten Spike-Proteine, die die Oberfläche des neuartigen Coronavirus bedecken. Wenn diese Spitzen an ACE2, einem Protein, das sich auf der Außenseite vieler menschlicher Zellen befindet, anhaften, kann das Coronavirus in diese Zellen eindringen und diese infizieren. Wenn jedoch die Spike-Proteine daran gehindert werden, sich an ACE2 zu binden, schwimmt das Virus harmlos herum und kann nicht eindringen.

Die meisten Spezies, einschließlich des Menschen, bilden sehr ähnliche Antikörper. Typischerweise werden Antikörper, die für medizinische Behandlungen entwickelt wurden, zuerst in Labortieren wie Kaninchen hergestellt, dann isoliert und genetisch so angepasst, dass sie menschlichen Antikörpern ähnlicher sind. Aber ein paar Arten, darunter Lamas, ihre Kamelienkollegen und Haie, sind keine Kuriositäten. Diese Tiere machen Nanobodies, so genannt, weil sie wesentlich kleiner sind als ihre Antikörper-Cousins.

Diese winzigen Moleküle haben ihre eigenen besonderen Vorteile. „Manchmal könnte es eine bestimmte Tasche geben, die sich auf der Oberfläche eines Proteins bildet, das vertieft ist“, sagt Jason McLellan, Associate Professor für molekulare Biowissenschaften an der University of Texas in Austin, der auch einen Lama-Nanobody entdeckt hat, der das Spike-Protein blockiert von der Bindung an ACE2. Größere Antikörper, sagt er, „können nicht in dieser Tasche binden.“

Selbst wenn sie an genau den gleichen Stellen verwendet werden, können Nanobodies einen Vorteil gegenüber menschlichen Antikörpern haben. „Sie sind sehr stabil“, sagt Owens. Im Gegensatz zu den meisten Antikörpern behalten sie ihre Form in extremen Umgebungen wie dem menschlichen Magen bei.

Angesichts dieser Vorteile wurden Nanobodies zur Behandlung von Krankheiten entwickelt, und einer wurde sogar von der FDA als Krebsbehandlung zugelassen. Die bewährte Methode zur Entwicklung von Nanobodies besteht darin, ein harmloses Stück des Erregers in ein Lama zu injizieren und darauf zu warten, dass das Tier eine Immunantwort auslöst. Die Impfung eines Lamas und die Extraktion seiner Nanobodies ist jedoch ein monatelanger Prozess, der nach den Maßstäben der Forschung aus der Covid-19-Ära langsam ist. Also gingen Owens und seine Kollegen einen anderen Weg.

Sie begannen mit einem riesigen Satz von Nanobodies, die zuvor aus Lamas isoliert worden waren. „Wir haben eine ganze Sammlung verschiedener Sequenzen mit unterschiedlichen Bindungspotentialen“, sagt Owens. Sie verwendeten dann das Spike-Protein, um alle Nanobodies, die sich daran anlagern würden, „herauszufischen“. Diese Strategie ermöglichte es ihnen, schnell einen Nanokörper zu identifizieren, der Potenzial gegen SARS-CoV-2 hatte.

Leider hat sich dieser Nanokörper nicht fest genug an das Protein gebunden, um das Eindringen des neuartigen Coronavirus in die Zellen wirksam zu verhindern. Also mutierten Owens und sein Team zufällig die Region des Nanokörpers, die mit dem Spike-Protein verbunden war, in der Hoffnung, eine engere Passform zu schaffen. Und sie hatten Erfolg: In Gegenwart von ausreichend großen Mengen eines dieser mutierten Nanobodies war SARS-CoV-2 völlig unfähig, in menschliche Zellen einzudringen. „Sie können buchstäblich keine Infektion entwickeln“, sagt Owens.

McLellan und sein Team, die ihre nanobody Entdeckung in der Zelle im Mai veröffentlichten, nutzten eine andere Strategie. Sie entwickelten bereits einen Nanobody gegen SARS-CoV-1, das Virus, das die SARS-Epidemie 2002/04 verursachte; zufällig fanden sie heraus, dass sich derselbe Nanokörper als wirksam gegen SARS-CoV-2 erwies.

Während ihr Nanokörper den Vorteil hat, gegen mehrere Coronaviren wirksam zu sein, kann der von Owens und seinen Kollegen bevorzugte Ansatz seine eigenen Vorzüge haben. „Im Allgemeinen, um Breite zu erhalten, geben Sie eine gewisse Potenz oder Spezifität gegen ein bestimmtes Molekül auf“, sagt McLellan. „Es ist ein empfindliches Gleichgewicht.“ Weil Owens und sein Team ihre nanobodies für Gebrauch auf SARS-CoV-2 optimierten, konnten sie effektiveres gegen es prüfen — obwohl weitere Forschung erforderlich ist.

Unabhängig davon, welche Art von Nanokörper die Nase vorn hat, können zwei für die Covid-19-Behandlung besser sein als einer. „Diese beiden Nanobodies könnten gleichzeitig verwendet werden, um vielleicht einen additiven oder synergistischen Effekt zu erzeugen“, sagt McLellan. Da die von jeder Gruppe entdeckten Nanobodies an verschiedenen Stellen an das Spike-Protein binden, könnten sie sich bei gemeinsamer Verwendung zusammenschließen, um es dem Spike noch schwerer zu machen, sich mit ACE2 zu verbinden.

Diese schnellen Methoden, alte Nanobodies für neue Zwecke anzupassen, sind Notlösungen. Wissenschaftler warten immer noch darauf, dass die Lamas, die sie dem Spike-Protein ausgesetzt haben, ihre eigenen SARS-CoV-2-Nanobodies von Grund auf neu herstellen: Sowohl Owens als auch McLellan arbeiten derzeit an solchen Projekten. „Die Verwendung von Immunisierung, dem natürlichen Immunsystem, um Interaktionen mit hoher Affinität zu entwickeln, gibt Ihnen offensichtlich die besten Bindemittel“, sagt Owens.

In der Zwischenzeit hoffen beide Forscher, dass sich ihre Nanobodies als wirksame Behandlungen für Menschen erweisen könnten, die schwer an Covid-19 erkrankt sind. Während das Immunsystem eines Patienten Schwierigkeiten hat, eine adäquate Immunantwort aufzubauen, könnten Nanobodies und andere Arten von Antikörpern als Notfallmaßnahme dienen, um zu verhindern, dass SARS-CoV-2 in mehr seiner Zellen eindringt. Die gleiche Begründung steht hinter Behandlungen, bei denen einem Patienten Plasma von einem Covid-19-Überlebenden injiziert wird, Transfusionen sind jedoch mit einem Infektionsrisiko verbunden und hängen von Spenden ab. Bis ein Impfstoff verfügbar wird, glauben einige Forscher, dass Antikörperbehandlungen als kurzfristiger Schutz für Gesundheitspersonal und die Familien von Patienten verwendet werden könnten.

Wenn sie das klinische Stadium erreichen, sind Nanobodies möglicherweise bequemer zu handhaben als andere Antikörper. Weil sie so klein sind, können sie viel leichter durch Körpergewebe reisen, so dass sie nicht unbedingt in Patienten injiziert werden müssten. „Möglicherweise könnten sie direkt in die Lunge eingeatmet werden, wo die Infektionen der Atemwege auftreten“, sagt McLellan.

„Sie sind auch viel einfacher herzustellen“, sagt Owens. Ihre geringe Größe bedeutet, dass sie in Bakterien produziert werden können — viel billiger und schneller als Standard-Antikörper, die in tierischen Zellen hergestellt werden müssen.

Jacob Glanville, Präsident und CEO von Distributed Bio, einem Biotech-Unternehmen, das traditionelle Antikörper gegen das neuartige Coronavirus entwickelt, glaubt, dass die einfache Herstellung von Nanobodies ein wesentlicher Punkt zu ihren Gunsten ist. „Ich denke, das ist ein legitimer Vorteil“, sagt er. „Ich bin sehr besorgt über die globale Kapazität, CHO zu produzieren“, oder Eierstockzellen des chinesischen Hamsters, die verwendet werden, um größere Antikörper im Maßstab zu erzeugen.

Langfristig hofft McLellan, dass Lama-Antikörper dazu beitragen können, eine Pandemie wie Covid-19 zu verhindern. „Ich denke, einer der nächsten Schritte besteht darin, Antikörper und Nanobodies zu identifizieren, die verschiedene Coronaviren breit binden und neutralisieren können“, sagt McLleland. „Für den Fall, dass es in Zukunft zu einem weiteren Ausbruch des Coronavirus kommt, haben wir möglicherweise bereits vom ersten Tag an sofort den Antikörper, der wirken und das Virus neutralisieren könnte.“

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