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Bioanálisis de moléculas grandes

El bioanálisis de moléculas grandes es una categoría de química analítica en la que se analiza una molécula terapéutica grande en una matriz biológica. Comúnmente, la matriz biológica es suero o plasma. Los medicamentos de moléculas grandes (como péptidos, proteínas, anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos) han demostrado ser muy eficaces para combatir una variedad de indicaciones de enfermedades diferentes. A medida que se desarrollan más y más productos de moléculas grandes, el bioanálisis de moléculas grandes realizado por CRO, como el PBL, se ha vuelto cada vez más común. Los tipos comunes de estudios bioanalíticos son: estudios farmacocinéticos( FC), estudios farmacodinámicos (PD), pruebas de inmunogenicidad y ensayos de biomarcadores.

 Bioanálisis de Moléculas Grandes
ELISA y MSD se utilizan comúnmente para Bioanálisis de Moléculas Grandes

Bioanálisis farmacocinético (FC) de moléculas grandes

Los estudios preclínicos y clínicos incluirán típicamente bioanálisis farmacocinético (FC) de muestras de suero o plasma. Los estudios preclínicos de FC generalmente involucran la administración del medicamento a animales o pacientes y luego se toman muestras de sangre en varios momentos. El suero o plasma se aísla y se envía a un laboratorio analítico. En el PBL, la parte in vivo de un estudio FC y la parte analítica del estudio se llevan a cabo en la misma instalación, lo que hace que los estudios FC sean mucho más fáciles de realizar en el PBL que en otros laboratorios. La concentración del medicamento en suero o plasma se mide utilizando técnicas bioanalíticas. Para moléculas grandes, los métodos para determinar la concentración suelen ser ensayos de unión a ligandos, como ELISA o MSD. En algunos casos, los instrumentos del espectrofotómetro de masas se pueden utilizar para el bioanálisis de moléculas grandes. A partir de los datos brutos tomados por el laboratorio, la Cmax (concentración máxima del fármaco), el Tmax (tiempo para alcanzar la Cmax), la Cmin (la concentración más baja del fármaco antes de la administración de la siguiente dosis) y el AUC (área bajo la curva, que es la integral de la curva concentración-tiempo) se pueden determinar utilizando software estadístico.

Bioanálisis de moléculas grandes Toxicocinéticas (CT)

Los estudios toxicocinéticos preclínicos (CT) tienen similitudes con los estudios farmacocinéticos (FC), pero tienen varias diferencias clave. En primer lugar, los estudios toxicocinéticos se realizan a dosis mucho más altas, lo que permite que los efectos tóxicos sean más evidentes. Por razones obvias, los estudios de CT solo se llevan a cabo en animales y no en humanos. Los objetivos de los estudios de CT y FC también difieren. El objetivo final de un estudio de CT es determinar la farmacocinética de un compuesto a dosis toxicológicas elevadas a fin de establecer una exposición aceptable a los medicamentos. El objetivo de un estudio farmacocinético es mejorar la eficacia del fármaco mediante la comprensión de su aclaramiento y biodisponibilidad dentro del sistema biológico.

Bioanálisis de moléculas grandes Farmacodinámicas (PD)

Los estudios farmacodinámicos (PD) analizan el efecto que el medicamento tiene en el paciente, tanto los efectos bioquímicos como los fisiológicos. El bioanálisis farmacodinámico de moléculas grandes ayuda a comprender el mecanismo de acción de los medicamentos, cómo funciona el medicamento a nivel bioquímico. Estos estudios son cruciales para la comprensión completa de lo terapéutico. Por ejemplo, si la molécula terapéutica de gran tamaño es un inhibidor de péptidos, los estudios bioanalíticos de PD investigarán qué moléculas se unen al péptido, cómo se inhiben los objetivos, qué vía de señalización molecular se ve afectada y cuáles son los efectos posteriores.

Inmunogenicidad Bioanálisis de moléculas grandes

Debido a que las moléculas grandes son mucho más grandes que las moléculas pequeñas, la probabilidad de que los tratamientos de moléculas grandes causen una reacción inmune es mucho mayor. Las autoridades reguladoras normalmente requieren pruebas de inmunogenicidad durante los ensayos clínicos para caracterizar la respuesta inmunitaria frente a la terapéutica dentro de una población de pacientes. Estos estudios también se denominan Ensayos de Anticuerpos Anti-Fármacos o ensayos ADA porque los pacientes producen anticuerpos contra el fármaco y el ensayo está diseñado para detectar y caracterizar esos anticuerpos. En los casos en que se detecta inmunogenicidad, a muchos reguladores les gustaría ver si alguno de los anticuerpos anti-fármaco producidos por el paciente está afectando la actividad terapéutica. Para hacer esto, se deben desarrollar ensayos de Nab, o ensayos de anticuerpos neutralizantes. Los ensayos Nab son ensayos basados en células que son similares al ensayo de potencia in vitro que se desarrolló para determinar la actividad biológica del medicamento.

Descubrimiento y validación de biomarcadores

Un biomarcador es una molécula u otro indicador medible que puede utilizarse para identificar un estado de enfermedad. Por ejemplo, el gen BRCA2 es un biomarcador para el cáncer de mama. La presión arterial alta es un biomarcador para la hipertensión y una pequeña proteína llamada NGAL es un biomarcador molecular para la lesión renal aguda. El descubrimiento de biomarcadores es a menudo un ejercicio de bioanálisis. Una vez que se descubre un biomarcador, debería validarse antes de que pueda usarse con fines reglamentarios o clínicos. Es beneficioso para las empresas farmacéuticas y biofarmacéuticas validar biomarcadores dentro de un ensayo clínico, ya que los biomarcadores validados se pueden utilizar como criterio de valoración clínicamente relevante o para determinar si una terapia en particular será efectiva para un paciente en particular. Por lo general, la validación de biomarcadores es similar a la validación de procedimientos analíticos: se debe mostrar especificidad, selectividad, exactitud, precisión, robustez, reproducibilidad, entre otros parámetros.

Documentos de Orientación para Bioanálisis de moléculas grandes

La ICH y la FDA han proporcionado varios documentos de orientación para ayudar a estandarizar los estudios de bioanálisis de moléculas grandes. A continuación se presenta una lista de estos documentos de orientación.

Documentos de Orientación de la FDA

Pruebas de Inmunogenicidad de Productos Proteicos Terapéuticos – Desarrollo y Validación de Ensayos para la Detección de Anticuerpos Anti-Fármacos

Validación de Métodos Bioanalíticos

Documentos de Orientación ICH

Evaluación Preclínica de Seguridad de Productos Farmacéuticos Derivados de la Biotecnología S6(R1)

Validación de Procedimientos Analíticos: Texto y metodología Q2(R1)

Páginas de bioanálisis de PBL

Para obtener más información sobre el bioanálisis de moléculas grandes, visite las siguientes páginas:

Bianálisis de PG

En los estudios Viva PG, PD y TG

Ensayos de Inmunogenicidad

Ensayos Nab

Análisis de Biomarcadores

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